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作者:阅览室

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《纽约客》：T细胞大军

作者:吃货呐冒个泡

这篇长文的翻译缘起于几年前看到的另一篇译文：雷声大雨点大的《这不是不治之症－－简介淋巴癌（恶性淋巴瘤）》，也缘起于我外婆所得的肺癌。与雷大的亲人不同的是，虽然我外婆当时被医生宣判了“死刑”（只剩下两个月生命），但两年过去了，如今她已与正常人无异。而杀灭她体内癌细胞的正是本文所要谈及的人体免疫细胞——T细胞。在面对癌症时，有多少人能镇定自若？有多少人明知放化疗即使能治好癌症，也会治掉自己半条命，却别无选择？又有多少人知道除放化疗之外还有一种免疫疗法？在这里，我要说我是幸运的，碰到了正确的医生，选择了正确的疗法，我也希望能将这份幸运传递给更多饱受癌症折磨的患者，以及他们的家人，也希望更多人知道，随着医学的进步，癌症将不再是不治之症。

《纽约客》：T细胞大军 ——人体免疫系统是治愈癌症的希望吗？

作者：杰罗姆·格鲁普曼（Jerome Groopman） 译者：沈逸尘

简介：这篇长文的翻译缘起于几年前看到的另一篇译文：雷声大雨点大的《这不是不治之症－－简介淋巴癌（恶性淋巴瘤）》，也缘起于我外婆所得的肺癌。与雷大的亲人不同的是，虽然我外婆当时被医生宣判了“死刑”（只剩下两个月生命），但两年过去了，如今她已与正常人无异。而杀灭她体内癌细胞的正是本文所要谈及的人体免疫细胞——T细胞。在面对癌症时，有多少人能镇定自若？有多少人明知放化疗即使能治好癌症，也会治掉自己半条命，却别无选择？又有多少人知道除放化疗之外还有一种免疫疗法？在这里，我要说我是幸运的，碰到了正确的医生，选择了正确的疗法，我也希望能将这份幸运传递给更多饱受癌症折磨的患者，以及他们的家人，也希望更多人知道，随着医学的进步，癌症将不再是不治之症。

1890年夏，来自美国新泽西州的17岁小冒险家伊丽莎白·达希尔（Elizabeth Dashiell）乘火车横穿美国。在旅途中，她的手被夹在两个座位中间，受了伤。她的手变得肿胀和疼痛不堪，而且直到她到家后仍未痊愈，达希尔只好向纽约的年轻外科医生威廉姆·科利（William Coley）寻求帮助。由于未能确诊病情，科利在达希尔的小指根部关节的下方——此处与手背相连——切开一个小口，以释放压力，但切口处只流出了几滴脓液。在接下来的几周里，科利定期观察达希尔的病情。在手术中，科利将达希尔手部骨骼上变硬的软组织切除，但这并不能减轻多少压力。最后，科利进行了一次活组织检查，发现达希尔手上长的是一种生长于结缔组织的癌症——肉瘤，其并不是由她最初所受的创伤引起的。在一次试图阻止癌细胞扩散的最后尝试中，科利采用了当时通行的手术方式，对达希尔肘部以下进行截肢。但肉瘤很快再次出现，并大量堆积在她的颈部和腹部。1891年1月，达希尔在家中去世，科利伴其床侧。达希尔死后，科利为此心烦意乱，并对纽约医院里的类似病例进行了检索。最后，他找到了一名从死神魔爪中捡回性命的病人。弗雷德·施泰因（Fred Stein）是一名德国移民，家装油漆工，11年前，他的颈部在短时间内长满了肉瘤。在四次手术均告失败后，一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。之后，施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染。当时并没有与之对应的抗生素，施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。值得注意的是，在他的白细胞与病菌激烈厮杀的同时，肉瘤也随之缩减为一道无关痛痒的疤痕。施泰因出院时既没有发生感染，也没有明显的癌症症状。科利推断施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。接下来的十年里，科利一直期望重现施泰因的神奇康复。在1997年出版的《血液骚动》一书中，斯蒂芬·S·霍尔（Stephen S. Hall）描述了科利给癌症患者接种疫苗的过程，首先提取链球菌脓肿，即“良性脓”，然后将其与从微生物上提取的更纯净的细菌进行培养。科利称有几例取得了成功，但医学界权威并没有认可他的方法，因其成果并不能十拿九稳地进行复制。科利的主要批评者，病理学家詹姆斯·尤因（James Ewing）认为新型放射治疗技术是在科学上唯一行之有效的癌症疗法。科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒（John D. Rockefeller,Jr. 美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子）的资金支持，洛克菲勒是达希尔的哥哥的同学，并将达希尔视为自己的“干妹妹”。洛克菲勒同时还资助了尤因的研究项目。科利向洛克菲勒讲述了施泰因奇迹般的康复，尤因则展示了治愈病例的数字——其足以让人感受到放疗的威力。最终洛克菲勒选择了尤因担任他的科学顾问。洛克菲勒的支持也促成了今天的纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的诞生，该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。人体免疫系统能够担当根除癌症的关键角色——这一概念被遗忘在了角落。当时的一名医生称科利的假说是“自然之轻语”。

历史没有如果，洛克菲勒选择资助的是放疗

在过去百年里，癌症治疗的进步大多来自于放疗和化疗。以前被视为绝症的血细胞癌，如儿童白血病和何杰金氏病现在都已能治愈。而生长于肺部、结肠和乳房的实体瘤，一旦从初始病灶开始扩散，现有的癌症疗法往往就对其莫之奈何了。 干扰素疗法阶段 1971年，尼克松政府发起了一场“抗癌战争”，其向美国民众承诺用10年时间攻克癌症。当时，很多研究人员认为癌症是由一种病毒引发的，这种病毒能加快细胞的新陈代谢速度，从而导致细胞出现非正常增殖。而且，他们也已在两栖类、鸟类和哺乳类动物中发现了数百种能引发癌症的病毒。20世纪70年代早期，医学界普遍认为干扰素是治疗癌症的一种可能途径（注：干扰素是一种病毒侵入时动物白细胞释放的抑制病毒繁殖的蛋白质），1980年，干扰素疗法登上了《时代》杂志的封面。使用干扰素后，实验鼠体内的肿瘤显著缩减，但应用于人体时，干扰素并不能治愈实体瘤，而且黑素瘤只在极少数情况下对其产生应答。接下来的十年里，其他一些由人体免疫系统应答产生的蛋白质被制成抗癌药物，其中最著名的是白细胞介素-2（interleukin-2）。1988年，罗纳德·里根的癌症专家组主席，已90岁高龄的石油大亨阿尔曼德·哈默（Armand Hammer）寻求发起10亿美元的抗癌基金，以期在其百岁生日时实现攻克癌症的目标。白细胞介素-2被他吹捧为一种能够治愈癌症的免疫系统增幅剂。然而就像干扰素一样，大多数实体瘤也并不对白细胞介素-2产生应答。在过去的50年里，随着研究人员发现肿瘤中存在能引发细胞异常增殖的基因突变，研究的焦点也转向了肿瘤的基因组。用于阻断这些基因突变的癌症标靶疗法目前已成为癌症治疗的前沿技术。诺华“格列卫”（Gleevec）是首例获得成功的标靶疗法药物，其在治疗慢性髓细胞性白血病时起效迅速，且副作用较少，程度温和。赫赛汀（Herceptin），即人类的抗HER2单克隆抗体，其对HER2过度表达的乳腺癌患者有效——该人群约占所有乳腺癌患者的20～30%。

诺华“格列卫”（Gleevec）是首例获得成功的标靶疗法药物

所有这些进步让科利的生物疗法变得湮没无闻。诺贝尔奖得主，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）所长哈罗德·瓦姆斯（Harold Varmus）告诉我，直到最近，“除了单克隆抗体类（药物），所有利用人体免疫系统的癌症疗法几无所取之处。医学界也搞不清为什么免疫疗法会没有效果。”然而目前这些对现有免疫疗法不产生应答的癌症患者，却对一种释放人体免疫系统的新型系列疗法产生了显著和出乎意料的应答。科利的疗法突然间成了癌症研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美国国家癌症研究所宣布，其将出资组建一个贯穿北美，联合了27家大学和癌症中心的癌症研究网络，以引领免疫疗法的研究。该项目的主管，西雅图弗莱德·哈金森癌症研究中心的麦克·奇弗（Mac Cheever），将其称作加速癌症治疗取得实际成效的一种方式，“所有用于有效免疫疗法的元件都已准备就绪。” T细胞试验初显成效 吉姆·阿利森（Jim Allison）是纪念斯隆——凯特琳癌症治疗中心的肿瘤免疫疗法研究项目主管，他从1978年开始在德州癌症中心（Texas Cancer Center）担任研究员，并从此开始了自己的职业生涯。在那段时间里，他持有一种观点——T细胞能直接对抗癌症。T细胞是一种强力白细胞，其可以杀灭受到细菌感染的细胞，这种细胞被人体免疫系统视作外来入侵者。人体免疫系统会调用不同种类的白细胞来对抗疾病，中性白细胞和巨噬细胞这类白细胞可以吞噬和嚼碎细菌，T细胞则与之相反，其以酶为武器从外部对细菌发动连续攻击。癌症会瓦解免疫系统，产生能引发T细胞迅速变得饥渴、死亡或主动忽视癌细胞的蛋白质。阿利森的研究专注于T细胞为何既无法识别已产生畸变的癌细胞，也不像攻击细菌一样去攻击这些癌细胞。阿利森的导师并不鼓励他从事T细胞的研究。去年12月，当我们在斯隆——凯特琳癌症治疗中心他的实验室里会面时，他告诉我，“肿瘤免疫学真是不受待见。”阿利森今年63岁，体格粗壮，蓄着络腮胡，说话声音沙哑。“很多人认为人体免疫系统在癌症治疗中不起任何作用。”干扰素和白细胞介素-2这类雷声大雨点小的疗法已伤透了科学家的心。而免疫疗法也被流行的说法所误导——通过特定的饮食或改善情绪，就能自然而然地提高免疫力，从而杀灭肿瘤，且不存在放疗和化疗的痛苦副作用。阿利森的研究始于免疫系统是如何对抗疾病的，他使用实验鼠作为研究模型，并充分利用了一个决定性发现：T细胞需要接收两种信号才能有效攻击目标。阿利森说，第一种信号好比“点火开关”，第二种则类似“油门”。当攻击细菌时，T细胞能有效接收两种信号。然而面对癌细胞时，“T细胞无法收到信号发动攻击。”阿利森解释道。之后，他开始思考如何有效的激活免疫系统来对抗癌细胞。 阻碍免疫应答的关键——CTLA-4 1987年，法国研究人员发现了一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）的蛋白质，即CTLA-4，其突起于T细胞表面。“全球各大实验室为此展开了一场识别其功能的激烈竞赛。”阿利森回忆道。美国百时美施贵公司的一名科学家引用其实验室的研究结果，声称CTLA-4能增强T细胞和免疫系统的活性。而阿利森和一名免疫学家杰弗里·布鲁斯通（Jeffery Bluestone）通过独立实验所取得的研究结果否定了这一论断。阿利森和布鲁斯通认为CTLA-4实际上扮演着T细胞的刹车装置，阿利森还认为可能正是CTLA-4阻止了免疫系统攻击肿瘤。“杰夫和我没有按常理出牌。”阿利森说，“在这一发现之前，人们认为T细胞只是自生自灭。”阿利森推测，那些设计用于激活免疫系统的疗法之所以失效，正是因为这些疗法实际上是激活了CTLA-4。他说：“我们必须释放免疫系统，以使其能攻击肿瘤细胞。”

A. 正常应答； B．CTLA-4 1g融合蛋白阻断共刺激信号

阿利森的博士后研究员将癌细胞注入实验鼠的皮下，然后又对其中一些实验鼠注入能封锁CTLA-4的抗体。数周后，带有抗体的实验鼠体内的癌细胞消失。1995年12月初，其中一名研究员将实验数据交给阿利森。实验室当时正准备开始圣诞节休假，但阿利森想要立刻重复实验。“我告诉这名研究员，他需要将癌细胞注入一组新的实验鼠体内，并有一组不注入抗体的实验鼠作为控制组。而我将亲自检测癌细胞数量。”阿利森回忆道，“这真是一次盲目的实验，因为我对此毫无头绪。”一周后，阿利森检测了癌细胞数量。“癌细胞仍在增长，我开始感到失望。之后，在（注入抗体的）半数实验鼠体内，癌细胞仅仅只是看起来停止增长，而在该组另一半实验鼠体内，癌细胞仍持续增长。再然后，前者体内的癌细胞开始减少，并最终消失。”阿利森补充道，“这直接证明了我们最初的假设，该疗法对各种癌症都行之有效。” 接下来的两年里，在继续进行小鼠实验的同时，阿利森也接触了一些制药和生物科技公司，以寻求帮助研发用于患者的治疗方案，但他每次都失望而归。“人们对免疫学和免疫疗法的成见很深。他们会说，‘得了吧，在实验鼠身上治癌症谁不会啊’。有时他们会说，‘只是移除T细胞里的负面信号就可以治疗癌症，你真是这么想的？’” 阿利森还了解到，百时美施贵公司已提交了一份认定CTLA-4可激发T细胞增长的专利申请。“如果该专利获批，你就再也别想将能封锁CTLA-4的抗体注入癌症患者体内了，因为这会让事情变得更糟。”阿利森说，“医生会害怕将抗体注入患者体内。”但阿利森仍固执的告诉业界大佬们百时美施贵是错的。最后，他说服了一家名为美达莱（Medarex）的小公司为其研究提供资金支持。 百时美施贵——美达莱人体试验 在2001年首次开展的人体试验中，美达莱引入了恶性黑素瘤患者，这是因为在使用干扰素和白细胞介素-2等基于人体免疫系统的疗法中，恶性黑素瘤是廖廖几种偶尔产生应答的肿瘤之一。在初步研究中，患者接受了CTLA-4抗体注射，与之前的小鼠实验一样，患者体内的癌细胞在几周内持续增长，之后有少数肿瘤出现缩减。2004年，百时美施贵与美达莱建立合作伙伴关系，共同研发免疫治疗药物。而在随后的试验中，抗体注射12周后出现了负面影响——很多肿瘤变得更大，而且在一些患者体内还出现了新的病变。辉瑞制药也测试了一种CTLA-4抗体，得出结论是该抗体无效。人体试验被迫提前中断。然而在百时美施贵试验停止的数月后，参与试验的一些临床医生（包括斯隆——凯特琳中心的杰达·沃尔克霍克（Jedd Wolchok）和波士顿达纳法伯癌症研究所的斯蒂芬·霍迪（Stephen Hodi））发现，患者体内的肿瘤不是停止增长，就是出现缩减。沃尔克霍克和他的同事说服百时美施贵记录数年后的患者总存活率。（由于判断化疗药物有效率的已有指标是基于用药的第一个月，所以百时美施贵的试验被认为是失败了。）“这是一次大胆的尝试，”阿利森说，“因为这变成了一项长期研究。”2010年6月，研究结果被呈送给美国肿瘤临床学会（American Society of Clinical Oncology）的年度会议。尽管试验用药只让患者寿命中位数延长了4个月，但有近四分之一参与试验的患者多活了两年时间，而这些患者之前被认为只能活7个月。“这是一种不同于任何你所知道的药，”阿利森说，“你不是在对付癌细胞，而是在治疗免疫系统。而且这是在恶性黑素瘤晚期患者的随机试验中，绝无仅有的首例显现出生存益处的药物。” 阿利森的研究成果让癌症专家为之震惊。2011年12月，《自然》杂志发表了一篇评论文章指出，CTLA-4抗体“为黑素瘤患者——尤其是对那些只有极少存活机会的晚期患者——带来了真正的希望。更广泛的用途是，其通常能为癌症免疫疗法提供明晰的临床确诊。”我问哈罗德·瓦姆斯为何其他免疫疗法的研究人员失败，而唯独阿利森取得成功。“我们需要知道自己在做什么，”他说，“而吉姆知其所以然。” “需谨慎使用‘治愈’一词，因为一些患者的体内仍有残余肿瘤，”阿利森说，“但这没有关系，因为他们体内的癌细胞没有继续增长。而在其他患者体内，肿瘤只是突然出现，然后消失。所以（这种药）令肿瘤变成了一种慢性病，而非死亡判决书。”阿利森加入了斯隆——凯特琳中心，以期更紧密的跟进由沃尔克霍克和其他研究员开展的临床试验。“我只是想让大家都感受到我的热忱。” 黑素瘤治愈实例 2003年秋天，22岁的莎伦·贝尔文（Sharon Belvin）是一名实习教师，她计划第二年6月份结婚。每天她都要跑上4到5英里，有一天她在晨跑后感到胸痛。学校的学生保健处认为她可能是因为被她班上的学生传染了病毒性支气管炎。但她的症状并没有缓解，然后医生又给出了其他诊断，包括哮喘和肺炎。不久后，贝尔文发现自己连走路都会感到不舒服。在一次探访母亲时，家庭医生在贝尔文的锁骨上发现了一个肿块。活体检查显示她得的是转移性黑素瘤。“我懵了，”贝尔文告诉我，“我并不喜欢晒日光浴，而且我的皮肤也没有任何损伤。” 在婚礼的前一周，她做了一次全身检查。“X光片上的图像看起来就像圣诞树一样（表明有很多肿块），”她回忆道，“而我得到的结果是，周一、周二和周三放疗，周六结婚。”经过四个月的治疗，肿瘤稍有缩小，然后又开始增长。核磁共振成像显示，黑素瘤已扩散至贝尔文的脑部。贝尔文来到斯隆——凯特琳癌症治疗中心，这儿采用放疗治疗脑瘤。从放疗中恢复后，医生给贝尔文注射了白细胞介素-2，以激活她体内的T细胞。“（白细胞介素-2）引起了极坏的反应，我的表皮严重脱落。”贝尔文说，“我病得很厉害，我已不太记得清当时的情况。”更糟的是，（注射白细胞介素-2后）癌细胞的增长也无法控制。“医生告诉我，如果还想去度假，最好趁早。”贝尔文和她的丈夫随后去加勒比海来了次游轮游。度假归来后，贝尔文回到医院，并从胸腔抽出12升积液。之后，沃尔克霍克向贝尔文推荐了仍处于实验阶段的CTLA-4抗体疗法。“由于这是实验疗法，谁也没有把握，我不得不告诉我丈夫，‘如果这个疗法还不起效，那我真的是去日无多了’。”贝尔文回忆道。沃尔克霍克给了她一份知情同意书，上面列出了该疗法所有可能存在的副作用。“（知情同意书上面）一页接一页地写着你可能会面对什么。我连一页都没看，就在末尾签字并对他说，‘开始吧’。”

战胜癌症，恢复正常生活的莎伦·贝尔文一家

在通过静脉注入CTLA-4抗体后，贝尔文出现了剧烈反应：免疫系统在攻击她的甲状腺的同时，她浑身颤抖，汗出如浆。“我想我是快死了，身体在不停地打冷颤。”她回忆道。经过每三周四个疗程的治疗后，贝尔文去做了一次扫描。“我仍记得当沃尔克霍克医生走进病房时，他脸上简直乐开了花，嘴里喊着‘太棒了！’”她肺部的大部分肿瘤都明显缩减。沃尔克霍克并不想让贝尔文高兴得太早。“然而自从那次后，我每次去做扫描，结果都显示肿瘤在缩小。”她说。在她被诊断为肺癌8年后，她至今仍没有出现患癌迹象。虽然贝尔文的病例非比寻常，但其反驳了流行的概念——激发免疫系统是治疗癌症，并免遭放化疗副作用之苦的“天然”途径。免疫疗法的治疗范围包括皮肤癌、肠癌、肺癌、肝癌、甲状腺癌、脑下垂体癌、肾癌和胰腺癌。当T细胞被激发至能杀灭癌细胞的水平时，它们同时也会对人体正常组织带来附加伤害。“这是一把双刃剑，要想激发免疫系统有效的对抗癌细胞，就得付出一定的代价。”由于贝尔文的甲状腺在治疗过程中被破坏，目前她需要注射替代激素。美国国家肿瘤研究所外科手术主任史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）曾在白细胞介素-2的研发中担当了重要角色，他也推动了CTLA-4抗体的一些早期研究。罗森伯格指出，在（使用CTLA-4抗体）治疗过程中，患者的肠道通常会出现严重炎症。“你一天会拉十几次肚子。结肠炎可不是闹着玩的，而且几乎所有患者都会得上。如果不迅速对这些患者使用皮质醇，他们将会死亡。” “肿瘤学领域的大门几乎对所有人敞开。” 罗森伯格告诉我。他很高兴看到贝尔文这样的患者能够痊愈，但他对类似疗法的长期效果持谨慎态度。“虽然患者随访的时间不长，但我相信CTLA-4抗体将治愈一些黑素瘤患者。不过除非所有可检测到的癌细胞都消失了，否则肿瘤最终仍会长回来。”他说。 免疫疗法的进化——继承性免疫细胞疗法 罗森伯格在免疫疗法的另一项技术——“继承性细胞转化”的研究上走在了前列。该技术的原理是：从患者肿瘤细胞中取出T细胞，然后给予类似白细胞介素-2这样的免疫刺激，激发其自我繁殖，再将这些T细胞回注患者体内。在国家肿瘤研究所使用继承性细胞转化疗法治疗黑素瘤的最近三次试验中，25名患者中有9人完全康复，且康复时间超过五年。在整个试验中，有5名较早接受CTLA-4抗体治疗失败的患者正处于康复阶段。萨姆·布雷登巴赫（Sam Breidenbach）在威斯康星州运营一家建筑公司，他也是试验中接受CTLA-4抗体治疗失败的五人之一。1999年9月，布雷登巴赫的妻子注意到他背上长了一小颗瘤。他来到麦迪逊威斯康星大学附属医院做检查，结果查出是黑素瘤。此时还是早期，在手术移除了肿瘤后，医生告诉他癌细胞似乎没有扩散。然而三年后，当他有一次在打排球，深吸一口气准备扣球时，他感到左肋腹处有拉伤的痛感。“我左臀的骨头顶部有一小块圆鼓鼓的肿瘤，这是从之前的黑素瘤转移过来的。当地的肿瘤科医生只是告诉我，‘你最多还能活五年。’” 布雷登巴赫回忆道。他又住进了威斯康星大学附属医院，医生给他注射了大量干扰素。“治疗的头一个月，我真感到生不如死，连动都动不了。”治疗方案并未起效。数月后，他左侧腹股沟的淋巴结上出现了黑素瘤。布雷登巴赫是通过他女儿找到罗森伯格的，他女儿当时在一个小提琴班里上课，班上有一个女孩的父亲曾在国家肿瘤研究所治疗过黑素瘤。布雷登巴赫与罗森伯格取得了联系，罗森伯格为其接种了一种实验性黑素瘤疫苗。布雷登巴赫并没有对疫苗产生应答，黑素瘤又蔓延至他的肝脏和肺部。2003年夏天，在接受了CTLA-4抗体注射后，他感到腹部出现剧烈绞痛——经检查，这是因免疫应答引发的胰腺炎。“我当时实在疼得不行了，医生只好停止治疗。” 布雷登巴赫说，“他们已无计可施。”布雷登巴赫的主治医生告诉他顶多还能活四到六个月。有一个肿瘤科医生建议我做化疗，“我心里有数，我妻子和我都认为，如果我真的只能活这么几个月，为什么还要去白白遭罪呢？” 感恩节前一周，罗森伯格打电话给布雷登巴赫，告诉他研究团队在实验室里研究了他的T细胞。“你的T细胞跳出了培养皿。”罗森伯格说。他解释说，这意味着布雷登巴赫的T细胞能接受免疫刺激，以识别和攻击黑素瘤。“罗森伯格医生让我周一上飞机，然后在他的实验室待三周。”布雷登巴赫的T细胞已从肿瘤中分离，并在实验室里致敏。当他抵达国家肿瘤研究所后，医生将致敏后的T细胞通过一根连接心脏的静脉回输进他体内。“手术里所有的医生都对我咧着嘴笑，我恍惚有种‘奇爱博士’（Dr. Strangelovc）的感觉。”布雷登巴赫告诉我。他发高烧40度，皮肤上也突然出现皮疹。布雷登巴赫于圣诞节前夜回到家中，虽然此时他连走路都走不稳，但在一个月时间里，他体内四处转移的肿瘤开始缩减。现在，他身上连一个黑素瘤细胞都没有了。“我的T细胞就像火焰一样烧尽了肿瘤。”布雷登巴赫说。不过这次治疗也给他带来了一个永久性副作用——致敏的T细胞不仅杀灭了癌细胞，还将带有黑色素的正常细胞也一并杀死，从而引发了白癜风，布雷登巴赫的皮肤出现掉色，头发也变白了。罗森伯格认为黑素瘤与免疫系统有着独特的联系：黑素瘤细胞发生的突变越多，T细胞越容易将其识别为外来入侵者。这种特性更有利于免疫疗法的发展。“这种能够自我增强的免疫应答并没有出现在其他类型的癌症中。”他说。 治愈癌症——成就与挑战并存 不过罗森伯格认为他已经掌握了治疗更多癌症的钥匙。“每年有60万美国人死于癌症，我们需要能治疗常见癌症的疗法。”他说。他承认格列卫之类的标靶药物有一定疗效，但他同时指出大部分标靶疗法的疗效会迅速消退。一项最近开发的治疗黑素瘤的标靶疗法能杀灭超过半数的肿瘤，但几乎所有患者体内的肿瘤都会在一年内复发。今年3月发表的一项研究指出，随着癌细胞在体内扩散——从肾脏到肝脏和肺——癌细胞在其间的变化并不依常理，所以肝脏细胞内的DNA可能与肺部癌细胞里的DNA不同。这种变化过程意味着，只针对一种细胞变异的药物在面对遍及全身的癌细胞时可能收效甚微。按照罗森伯格的观点，随着继承性细胞的转化，免疫系统会将这些恶性肿瘤一律视作外来入侵者。他正着手于完善针对其他癌症的疗法：首先提纯患者的血液，然后在其T细胞中注入一种基因，其指向一种名为NY-ESO的异常蛋白质。这种蛋白质是由斯隆——凯特琳中心识别出的，在胎儿发育后，其通常在人体组织中缺失（除睾丸外），但在三分之一的常见肿瘤中都会出现它的身影。“我认为继承性细胞转化将成为治疗常见癌症的免疫疗法的关键环节。”罗森伯格说，“当T细胞能在遗传层面靶向攻击NY-ESO，那么黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肠癌、卵巢癌、肉瘤等等癌症（在治疗方式上）就都没有区别了。” 瓦姆斯认同这种方法有可能让更多肿瘤对免疫疗法敏感，这也在罗森伯格的疗法的早期试验中得到了印证。安妮塔·罗伯逊（Anita Robertson）是加利福尼亚州长滩市的一名会计师，2008年，时年63岁的罗伯逊的臀部长了一颗大肉瘤，其与杀死伊丽莎白·达希尔的肿瘤类型相似。2010年7月，在使用了继承性T细胞疗法后，罗伯逊离开了美国国家卫生研究院（N.I.H.）。同年9月的一张计算机化X射线轴向分成造影（CAT）扫描图显示，肉瘤开始缩减；如今这块肉瘤已缩小了50%。此前饱受肿瘤折磨、行动不便的罗伯逊，现在已可以开车、购物和去教堂祷告了。宾夕法尼亚大学的研究人员使用类似疗法根治了三名患有慢性淋巴细胞白血病的患者，此前，其他疗法对这三名患者已不再产生任何效果。今年4月，罗森伯格报告称，采用该疗法治疗的9名淋巴癌晚期患者中有8人康复，其中三名患者的癌细胞已完全消失。 “目前，我们在继承性细胞转化上已取得了显著进步。”罗森伯格告诉我，“但还没到大范围推广的地步。”该疗法只能为每个病人单独设计治疗方案，这使其价格非常昂贵，对制药公司来说也价值不大。“制药公司需要的是通用药物，他们不在乎你研发时花了好几百万美元，因为到大规模生产时他们能把一瓶药的成本降到一美元。”罗森伯格说。由于罗森伯格的研究仍处于实验阶段，其研究工作得到了数家基金的联合资金支持。当然，这些疗法的定价最终会依照其能弥补传统疗法多少损失而定。对于目前很多无法痊愈的癌症患者来说，虽然新疗法会花上数十万美元，但可能仍比他们花在化疗、住院和临终护理上的钱要少。但杰达·沃尔克霍克主张常见肿瘤可能无需采用继承性细胞疗法治疗。他提到了免疫疗法中的三个“E”：根除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃脱（escape）。所有疗法的目标都应是彻底根除癌细胞，“但我们需要考虑免疫系统的平衡，在这种平衡状态中，虽然仍存在癌细胞，但它们并不生长或扩散。” 沃尔克霍克说。在经历了几十年临床上的挫折和失败后，大部分科学家都不敢妄断免疫疗法将能够完全治愈多数癌症患者。肿瘤细胞已通过自身变异逃脱了放疗、化疗和标靶药剂的攻击，免疫疗法可能也不能免俗。虽然CTLA-4仍是大部分研究的焦点，但科学家目前已识别出至少五种其他类型的T细胞抑制物。初始研究表明，对这些抑制物的定向疗法能杀灭一些最致命的肿瘤细胞——包括肺癌和肠癌。耶鲁大学的肿瘤学家马里奥·斯诺尔（Mario Sznol）领导开展了一项临床试验，使用抗体定向作用于其中一种抑制物——PD-1蛋白质。“我相信未来我们能够为患者单独定制免疫治疗方案。”斯诺尔说。医生将检查患者体内肿瘤的特性，然后施以合适的抗体。阿利森的实验室是一个开放实验室，其占据了斯隆——凯特琳中心扎克曼研究大厦15层的大部分空间。我到访的那天，博士后研究员和毕业生正在电脑上分析最近的实验数据。实验室的一角摆着活体显微镜，通过它可以观察活体动物身上的细胞和组织。阿利森向我演示了将CTLA-4抗体注入麻醉后实验鼠体内的过程。注射前，实验鼠已标有萤光染剂，并对从肿瘤中提取的一种蛋白质致敏。“通过活体显微镜，你可以清楚地看到T细胞进入淋巴结，”阿利森说，“一个个翠绿的圆环（T细胞）驶向薄薄的灰色血管。然后它们离开淋巴结，开始攻击癌细胞。” 在实验室的另一边，一名博士后研究员准备了一系列已接种黑素瘤的实验鼠。一些实验鼠作为控制组，肿瘤有一英寸厚，或有更多的肿瘤长在它们的肋腹处；其他实验鼠则被注射了CTLA-4抗体，或PD-1抗体，或两者皆有。“（肿瘤）最明显的缩减出现在同时注射了两种抗体的实验鼠身上。”阿利森指着实验鼠的肋腹说，这里的肿瘤已缩小成黑色小点。在人体临床试验中，已开始使用同时具备抗CTLA-4和PD-1功效的抗体，以移除T细胞里两种独特的阻碍物。 2011年3月25日，由CTLA-4抗体制成的药品Yervoy经美国食品药品监督局（FDA）批准上市，用于治疗黑素瘤。这是免疫疗法的一次胜利，也是迈向治愈癌症的一大步。而对免疫疗法的研究也揭示了我们在理解癌细胞变异上能走多远，这种变异使得癌症成为最复杂多变的疾病。“癌症治疗的未来将取决于细致的抗体组合、不同的抗体选择，可能还有标靶疗法。”沃尔克霍克告诉我，“没人能做到一药治百癌。” （完）

译自：http://www.newyorker.com/reporting/2012/04/23/120423fa_fact_groopman 【本译文仅用于学习和交流目的。非商业转载请注明译者、出处，并保留文章在译言的完整链接】

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作者:吃货呐冒个泡

TAB-Seq技术揭示新DNA密码

当你看书时，突然意识到你的眼睛分不清字母g和q，你将作何感想？遗传学家目前也面临了一个相似的问题，因为他们发现了DNA的“第六感（苷----第六种核苷酸）”。胞嘧啶上的两种不同修饰，使得原本相似的两种核苷酸具有了不同的特性，然而科学家却没有手段在基因组上精确鉴别它们。而来自芝加哥大学、路德维希癌症研究中心、加州大学圣地亚哥分校以及埃默里大学的研究团队最近成功研发出了解决这一问题的新技术，并将研究成果发表在5月17日在线刊出的《细胞》杂志。

研究人员利用这项名为TAB-Seq的技术在单碱基水平检测了5甲基胞嘧啶（5-mC）以及5羟甲基化胞嘧啶（5-hmC）在人类及小鼠胚胎干细胞中的分布图谱，发现这两种核苷酸在细胞分化、癌症发生、神经功能等重要生物学功能中发挥了举足轻重的作用。“TAB-Seq是一项重大的技术突破，它使得我们可以利用二代DNA测序技术在基因组上精确定位5羟甲基化胞嘧啶。”萨克生物研究所的教授Joseph Ecker教授评论道,“为了了解这个功能未知的表观遗传调节元件，我们非常有必要了解这种修饰的精确定位。我真希望这项技术能尽快推广起来。”

之前的研究显示，5羟甲基化胞嘧啶主要存在于处于激活状态的基因上，这与5甲基化胞嘧啶的分布大相径庭。通过这项高通量高分辨率的研究，研究人员发现5羟甲基化胞嘧啶主要分布在激活基因的增强子区域。另一个与5羟甲基化胞嘧啶不同的是，5甲基化胞嘧啶通常分布在DNA双链的其中一条上。而且，5羟甲基化胞嘧啶的丰度仅有5甲基化胞嘧的14分之一，即使是含量最丰富的区域也在5甲基化胞嘧的五分之一左右。由于5羟甲基化胞嘧啶在脑组织中的丰度是干细胞的十倍以上，研究小组又利用这一技术绘制了在脑发育过程中的5羟甲基化胞嘧啶图谱。“为了探究5羟甲基化胞嘧啶的功能，我们需要了解在生物学过程中，例如脑组织的发育，它是何时出现的又是何时消失的。这项技术使得我们可以得到高分辨率的数据。”埃默里大学遗传学系副教授Jin谈到。

(桂宾摘译自ScienceDaily, May 17, 2012 <http://www.sciencedaily.com/releases/2012/05/120517132059.htm>)

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上古天真论——《黄帝内经·素问》第一篇

作者:吃货呐冒个泡

昔在黄帝，生而神灵，弱而能言，幼而徇齐，长而敦敏，成而登天。乃问于天师曰：余闻上古之人，春秋皆度百岁，而动作不衰；今时之人，年半百而动作皆衰者，时世异耶？人将失之耶？岐伯对曰：上古之人，其知道者，法于阴阳，和于术数，食饮有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱，而尽终其天年，度百岁乃去。今时之人不然也，以酒为浆，以妄为常，醉以入房，以欲竭其精，以耗散其真，不知持满，不时御神，务快其心，逆于生乐，起居无节，故半百而衰也。夫上古圣人之教下也，皆谓之虚邪贼风，避之有时，恬惔虚无，真气从之，精神内守，病安从来。是以志闲而少欲，心安而不惧，形劳而不倦，气从以顺，各从其欲，皆得所愿。故美其食，任其服，乐其俗，高下不相慕，其民故曰朴。是以嗜欲不能劳其目，淫邪不能惑其心，愚智贤不肖，不惧于物，故合于道。所以能年皆度百岁而动作不衰者，以其德全不危也。帝曰：人年老而无子者，材力尽邪？将天数然也？岐伯曰：女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七，而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。三七，肾气平均，故真牙生而长极。四七，筋骨坚，发长极，身体盛壮。五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕。六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白。七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。丈夫八岁，肾气实，发长齿更。二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子。三八，肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极。四八，筋骨隆盛，肌肉满壮。五八，肾气衰，发堕齿槁。六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓颁白。七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。八八，则齿发去。肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛，乃能泻。今五脏皆衰，筋骨解堕，天癸尽矣，故发鬓白，身体重，行步不正，而无子耳。帝曰：有其年已老，而有子者，何也？岐伯曰：此其天寿过度，气脉常通，而肾气有余也。此虽有子，男子不过尽八八，女子不过尽七七，而天地之精气皆竭矣。帝曰：夫道者年皆百岁，能有子乎？岐伯曰：夫道者能却老而全形，身年虽寿，能生子也。黄帝曰：余闻上古有真人者，提挈天地，把握阴阳，呼吸精气，独立守神，肌肉若一，故能寿敝天地，无有终时，此其道生。中古之时，有至人者，淳德全道，和于阴阳，调于四时，去世离俗，积精全神，游行天地之间，视听八远之外，此盖益其寿命而强者也，亦归于真人。其次有圣人者，处天地之和，从八风之理，适嗜欲于世俗之间，无恚嗔之心，行不欲离于世，被服章，举不欲观于俗，外不劳形于事，内无思想之患，以恬愉为务，以自得为功，形体不敝，精神不散，亦可以百数。其次有贤人者，法则天地，象似日月，辨列星辰，逆从阴阳，分别四时，将从上古合同于道，亦可使益寿而有极时。

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四气调神大论——《黄帝内经·素问》第二篇

作者:吃货呐冒个泡

春三月，此为发陈。天地俱生，万物以荣，夜卧早起，广步于庭，被发缓形，以使志生，生而勿杀，予而勿夺，赏而勿罚，此春气之应，养生之道也；逆之则伤肝，夏为实寒变，奉长者少。夏三月，此为蕃秀。天地气交，万物华实，夜卧早起，无厌于日，使志勿怒，使华英成秀，使气得泄，若所爱在外，此夏气之应，养长之道也；逆之则伤心，秋为痎疟，奉收者少，冬至重病。秋三月，此谓容平。天气以急，地气以明，早卧早起，与鸡俱兴，使志安宁，以缓秋刑，收敛神气，使秋气平，无外其志，使肺气清，此秋气之应，养收之道也；逆之则伤肺，冬为飧泄，奉藏者少。冬三月，此为闭藏。水冰地坼，勿扰乎阳，早卧晚起，必待日光，使志若伏若匿，若有私意，若已有得，去寒就温，无泄皮肤，使气极夺。此冬气之应，养藏之道也；逆之则伤肾，春为痿厥，奉生者少。天气清净，光明者也，藏德不止，故不下也。天明则日月不明，邪害空窍。阳气者闭塞，地气者冒明，云雾不精，则上应白露不下。交通不表，万物命故不施，不施则名木多死。恶气不发，风雨不节，白露不下，则菀不荣。贼风数至，暴雨数起，天地四时不相保，与道相失，则未央绝灭。唯圣人从之，故身无奇病，万物不失，生气不竭。逆春气则少阳不生，肝气内变。逆夏气则太阳不长，心气内洞。逆秋气则太阴不收，肺气焦满。逆冬气则少阴不藏，肾气独沉。夫四时阴阳者，万物之根本也。所以圣人春夏养阳，秋冬养阴，以从其根；故与万物沉浮于生长之门。逆其根则伐其本，坏其真矣。故阴阳四时者，万物之终始也；生死之本也；逆之则灾害生，从之则苛疾不起，是谓得道。道者，圣人行之，愚者佩之。从阴阳则生，逆之则死；从之则治，逆之则乱。反顺为逆，是谓内格。是故圣人不治已病，治未病；不治已乱，治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱己成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎？

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古代医事制度

作者:吃货呐冒个泡

中国古代医学行政管理、医学教育、分科及考核升迁等方面的组织机构与政令。古代医事制度大体从周代开始确立，其后历代不断演进，唐宋时期逐渐完备，但至清代基本上相互因袭无重要变迁，其设置主要为宫廷及上层统治阶级服务，民间医药却无长久的管理制度。医药组织周代医学有较大进步，开始分科并制定了医事管理制度。官医设置随医学分科而有五种，其官阶、员额不一：①医师，是众医之长，隶天官冢宰，掌管医政和医疗，又设府（保管人员）、史（记录）、徒(役使)辅佐工作；②食医、掌管王用饮食；③疾医（内科医生），治疗平民疾病；④疡医（外科医生）；⑤兽医。春秋至秦代秦的良医很多，所以形成了较为系统的医事制度,对后世具有重大影响,为第一发展阶段。太医令是最高官职，丞为之助理，主医药，隶少府，属职有侍医,专服务于王室或皇族,发展成为后来的御医。在地方上，官医除为各级官吏医病，还要接受地方官吏临时指派的检疫麻风病任务。两汉至南北朝时期医事制度在秦的基础上有较大发展，为第二发展阶段。西汉时期,中央医职有隶于少府和太常的区别,各设太医令为最高官职。少府太医令下有太医监、侍医、为后妃诊治疾病的女医（也称乳医）、掌御用药的尚方和本草待诏；其职责发展为后来隶于内府的药房官。太常太医令，掌诊治疾病的太医和主持药物方剂的药府。太医既负责中央官吏的疾病诊治，又掌管郡县的医疗事宜，各郡都设有医工长，对太医负责；其职责发展为后来的太医署。在药府系统中，药长主持医事，并有药藏府储存药物。考察西汉太医，首先应辨明具所属系统，否则难免讹混。诸侯国医制基本仿照中央而略有不同，典医丞，医工长二职不见于中央医制。东汉时期，太常太医令被删汰，仅在少府设太医令、丞,掌医药政令。太医令下有员医293人、员吏19人。又有药丞主药剂，方丞主治疗。增设了三药职：中宫药长，由宦官充任，司中宫妃嫔医药事宜；尚药监和尝药太宫。皇帝医病服药由他们先尝药量的十分之二，然后进奉服用。这时医药管理有了明确分工。两晋时期，晋因魏制，太医令隶宗正；设奚官署于内侍者,令2人，掌宫人医药疾病罪罚丧葬等事。哀帝时(362～365)省并太常太医，改归门下省，下有太医、殿中太医等。南北朝时期，刘宋、南齐太医令、丞，属起部，也属领军。梁陈，门下省设太医令、丞。北魏太医令复隶太常,增设太医博士及太医助教;门下省又有尚药局，设御师（即御医），与汉代的少府属官别置太医令的制度相似，以后历代多因之。北齐承袭北魏制度，尚药局有典御、侍御师、尚药监总管御药事宜；尚书、门下、中书三省各设医师，掌医疗。北周医事制度多有改革，设天官太医小医、天官小医、医正、疡医正、疡医等，又有主药。隋唐五代时期太医署的设置在刘宋时已露端倪,但史书记载过简，难于稽考。随建太医署，唐代扩充太医署成为规模宏大、影响深远的医学校，与宋元以后太医局（院）除管理医学教育外，主要是全国最高医药管理机关不同，为第三发展阶段。隋代，太医署，隶太常寺，是医学教育和医药机关、太医令是最高官职，丞为之助理，下有主药、医师、药园师、医博士、助教、按摩博士、祝禁博士，共215人。高祖时(589～604)仿照北齐制度,在门下省设尚药局,专门负责皇帝的医药，下有典御、侍御医直长、医师等职。炀帝时改隶殿内省，典御改为奉御。又增设司医、医佐员等职。唐代,太医署因隋制且有所扩大，令、丞掌医政,府、史辅佐之，医监、医正掌教学，主药、药童司药材加工制剂，药园师适时种植采集药材,师生员共340人。尚药局袭隋制，增设咒禁师及合口脂匠等共96人。门下省另设奚官局，掌宫人及有罪后妃医药。在宫官中又设司药、典药、掌药三个药职及女史，专疗后妃疾病。五代有翰林医官使之职。宋辽金时期宋代医事制度有所改革，中央分为四个部门，太医局专门负责医学教育，而医药政令和承招视疗则由翰林医官院掌理，为第四发展阶段。宋代，太医局，隶太常寺，有丞、教授、九科医生，额300人。熙宁九年(1076)设提举、判局,并规定判局一职要选懂医的人担任。翰林医官院有正副院使、直院、尚药奉御、医官、医学及□候等百余人。殿中省仍设尚药局，掌皇帝医药。至道三年(997)设御药院,为服务宫廷的医药机关，隶内侍省，近似清代的内药房。神宗时(1076)在京师设卖药所（称熟药所），辨验药材，另设修合药所 2所（炮制药材）。这是官办药局的创始。徽宗时(1114)将卖药所和修合药所改为太平惠民局、和剂局，主要控制全国药品的炮制和买卖，并在各地设药局40处。药局兼医病，作为官办施药便民的医疗、卖药机构。元时两代承袭此制，通称惠民药局。辽代，北面官设太医局，有使、副使、都林牙等职。承应小底局，隶著帐户司，有汤药小底。南面官设翰林院，有提举翰林医官、翰林医官内侍省汤药局有都提点勾当汤药等，都是为皇室服务的。金代，改太医局为太医院，隶宣徽院，掌医政和医学教育，有提点、院使、副使、判官、管勾等职。御药院有提点、直长。尚药局改由宣徽院统领，但是以管理皇帝饮食和药品为主，医疗次之。元明清时期元明清三代医事制度大同小异，元代太医院成为独立的中央医药机关，为第五发展阶段。元代，中统元年(1260)设宣差，统领太医院，掌医事,制奉御药物,秩正二品，为历代医官最高的品级。其后官医职称、员额屡有改变。至元九年(1272)又设医学提举司，有提举、副提举，掌各路学生课义、考验太医教官、校勘名医著述、辨验药材、教导太医子弟。至元二十五年(1288)又设官医提举司，有提举、同提举、副提举、掌医户差役词讼。河南、江浙、江西、湖广、陕西各设一司,其余各省设太医散官。管理御药机关有:① 御药院，掌受各路乡贡、各国进献的珍贵药品，及药材加工制剂。②御药局掌大都（北京）和上都（多伦）的行箧药物，分立行御药局之后，只掌上都药仓。③行御药局,掌行箧药物,大德九年(1305)设置。④典药局，掌东宫的药物加工制剂。⑤行典药局，掌东宫的药物供奉。⑥广惠司，至元七年(1266)设，专用阿拉伯医生加工制剂御用回回药物，并治疗各宿卫士及在京平民。至元二十九年(1292)在大都和上都各设一所回回药物院，掌回回药物，至治二年(1322)拨隶广惠司。主管惠民药剂机关有：①广济提举司,掌药物加工制剂,施药平民。②大都惠民局,为官办卖药机关,优惠平民，中统二年(1261)始置，受太医院领导。③上都惠民局，中统四年(1263)始置。明代，太医院，秩正三品，有院使、院判，下有御医、吏目。生药库、惠民药局各有大使、副使。永乐十九年(1421)迁都北京后，南京仍置太医院、生药库、惠民药局,员额减少。太医院的职责有:①为皇宫大臣、外国使者医疗疾病；②医生的晋升与考选；③太医子弟的教育；④药物的采办。药物管理机关：①御药房，属于内府,洪武六年(1373)置,嘉靖十五年(1536)改为圣济殿，又设御药库诏御医轮值供事。其职责是辨验药材、检定制剂；验收保管各地贡供的药品。②惠民药局，承袭前制，洪武三年置，地方也有设置，治疗贫病的士兵和平民，但由于管理不善和经费不足，多名存实亡。清代，太医院，有院使、左右院判，掌医政及医疗，下有御医、吏目、医士、医员（司医疗）；医生、切造生(司加工药剂)等职。历朝员额增减不一。太医院太医都以所业专科分班侍值。此外也受委承担王公大臣、国外使者、驸马、军营、监狱、试场的医疗及辨验药材等工作。太医院职官的升补和告退也有明确的管理规定。顺治十年(1653)设御药房、隶太医院，管理药物的采办、贮存和配制。侍值内府设东、西御药房，西药房归院使、院判及御医、吏目，分班轮值，东药房则归御医、吏目及医士，分班轮值。清代无惠民药局的设置，而有地方性的官办社会抚恤机关，如育婴堂、普济堂、养济院等。清末在资本主义民主革命的压力下，政府体制作了革新，民政部内设卫生司，郎中为最高官职、员外郎次之，下有主事、小京官、医官等职。医学制度中国古代医学教育一般是师徒传授或私淑学习,没有专门医学教育机构。刘宋元嘉二十年(433)，太医令秦承袒奏置医学以广教授。这是中国设置医学教育机构的开端。北魏仿效南朝创立太医博士和太医助教之职。详情不可考。隋代，在太医署中设太医博士、助教、按摩博士、禁咒博士,分别教授学生,又有药园师、主药、药监、担负药物教学。唐代，太医署发展成为制度健全、分科和分工明确的医学教育机构，分医学和药学两部分。医学部分有医、针、按摩、咒禁等四种，以医科为最大，培养的绝大部分是临床医生。药学部分有主药、药童，管理具体业务，并在京师设有面积为三顷的药园，置药园师，作为训练药园生种植药材的实验园地。各州府也设医学，有医药博士任教。唐太医署设立于 624年，是当时世界上唯一的规模最大、最完备的医学校。五代，后唐清泰年间(934～935)于太医署和诸道置医博士、药博士。宋代，对医学教育颇为重视。嘉□五年(1060)分医学为9科，后来一度分为13科。当时学生多至300人。熙宁九年(1076)医学教育也依王安石三舍法而分班学习。编校医书在宋初已开始，至嘉□二年(1057)设置校正书局于编集院。由掌禹锡等为校正医官，系统地校订和印行历代重要的医籍,历时10余年,对医学的发展、古典医籍的推广普及都有重要的作用。元明以来，医学分为13种，其中有正骨兼金疮肿科，把骨科置于首要地位，因元人重骑兵，易发生骨伤疾病，故设此科。明清后随着经济文化的发展及西方火器的传入，金镞等科废止。明代医学，考试重于教育，各县虽有医学训科,而设官不给禄,与阴阳学同。故此时期，医学教育呈衰落的趋势。清代因明制，而太医院内设教习厅，分作内、外教习,内教习以太监为学生,外教习则教授医官子弟。1840年以后太医院经费不足，医学也近乎消亡。光绪三十四年(1908)设新医学，略仿各省学堂的章则。医事考核医事考核仅限于官医，考核可划分为考绩与考试两种形式。早在周代即已建立医生平日临床治疗效果的记录制度，年终时总结其治愈率高低，据以评定医师。其技术水平的优劣，及给薪水之薄厚，可以说是中国医事考核的开端。此后，历代基本沿袭这一考核办法。自南北朝官办医学教育出现后，有了答卷式的考核，以所取成绩优劣，评定技术高低，选拔任用。唐代，太医署考试登用人才，仿照国子监方法。通常上选的充当御医，其次派去州府任医学博士官职。考试比较严格，有博士主考的月试、太医令丞主考的季试，年终则由太常寺卿、少卿总试。学习九年不及格者，令其退学。宋代，太医局新生入学，经太医保举，听读一年后，考试及格者补为正式生。熙宁九年,医学推行三舍法,学生每月私试一次,每年公试一次,学品兼优者可以补内舍，由内舍补入上舍。上舍者大都留太医局任职。绍熙二年(1191)规定考试分墨义、脉义、大义、论方、假令、运气六项，以六通为合格。还规定医学生轮流给太学、律学、武学的学生及各营将士医疗，年终考查其成绩，分为三等，报中书省复核，依次递补，并给予奖赏。医疗失误多者，太医局酌情予以责罚，甚至开除学籍。乾道元年(1165)制定了州县官医缺额的升补和医技平庸的官医经长吏验实后黜出的办法。元代，医学生学习成绩优良的可直接擢用，或由科举选录。为了防止无学滥充的弊端，对各路医学教授除每年的教学质量考查外，三年内要完成太医院颁布的13科题目的解答，视考核结果定夺升补。凡教学质量低劣，学生不能完成课程时，要扣发教授1～2月薪俸。官医考试三年一次,考中者次年赴省试,再中者可收充太医，承应医事。府试合格者，任随路学官，由省试收补录用。明代，太医院学生由医户子弟选入，称医丁，学习3～5年，每季考试一次，三年总考，成绩合格者送礼部选用，一等者充医士，二等者充医生，不及格者可补考，学习一年再试，三试不及格者黜出为民，原保官吏治罪。如五年考试成绩优良者，本学教授奏请量材加升。隆庆间，医士、吏目升补，采取告补办法。万历时又有丁如一户缺人，准令通晓医业嫡派子孙一人补役的规定。这种办法产生出很多流弊。清代，太医院学生由医官子弟保送，学习三年期满，由本院堂官在所学课程中出题考试，合格者经礼部复核录取的为医士，未被录取的继续学习，可再试。凡学习一年以上，经三次季考名列一等的学生，遇太医院食粮医生缺额，可呈礼部递补。还规定，每届寅、申年，吏目以下各员生由太医院院使、院判合同礼部堂官会考一次。成绩为一二等者，如无过犯，依次递补，三等者原职不升转，四等者罚停会考一次，不列等者革职，发回教习厅学习，下届可再考。民间习医者，令其学习《内经注释》、《本草纲目》、《伤寒论》,医理精通者,呈报巡抚，发给证书赴太医院考试，成绩优良者授以吏目、医士。年老不能赴京者，留为本省教授待考。清末有了西方近代医学堂，举行留学生考试，内有医学一门，及格者有医科进士之称。

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中华医药〗关爱儿童

作者:吃货呐冒个泡

近半个多世纪以来，由于整个世界经济的发展，人群营养普遍改善，使少年儿童体格的增长逐年提高，青春期到来逐步提前。中国的情况与欧美及其它亚洲国家一致。例如广东地区８０年代与５０年代比较，７至１８岁的青少年，男孩身高增长了８．７４厘米，体重增加５．３８公斤；女孩则增高６．８１厘米，体重增加４公斤。女孩的月经初潮年龄每１０年平均提前４个月。这些客观事实理所当然地使近年来青少年以及父母们对身高的要求比以前提高了。但是，时代的趋势以及人们的主观愿望的提高，能否赋予每位淑女高挑的身材？能否令每个小伙子都成为七尺男儿呢？又如何实现这一愿望呢？在此给少男少女提点建议。人生的里程碑通常，当少年们发现了第一个发育性征时，都会意识到自己开始向童年告别了。是的，青春期的开始意味着孩子开始变为河蟹*。其"变"由内分泌系统统辖，使生长加速，体态一改童年稚态，心理上逐步成熟，逐渐向河蟹*体格、体态转变。就身材而言，青春期的生长至关重要，河蟹*期总身高的１５～１８％来自青春期的生长。青春中期的身高突增青春期的生长加速发生在青春中期，女孩发生在河蟹发育后半年至一年左右，男孩则发生在变声前。在未发育时身高增长速度约为每年５厘米，而身高突增期每年可达８至１１厘米，历时约一年左右。身高突增的"催化剂"主要是两大内分泌激素──生长激素和性激素，此外甲状腺素等激素也参予其中。有这些激素正常分泌是前提，但要有满意的生长还有赖于激素分泌的量和时间上的协调性相配合。青春中期性激素量显著高于儿童期，但又低于河蟹*期，此量是对生长促进的最佳量，与生长激素可成最佳配合。身高突增的幅度与其持续时间对河蟹*期身高有重要影响，除激素外，此期内营养不良或疾病等不利因素也可使最终身高受到影响。青春后期的生长减速有人说当女孩月经初潮出现或男孩变声之后就不会再长高了，这是误解。续青春中期突增后，性腺（卵巢或睾丸）进一步发育，分泌比中期明显增多的性激素，使前述的性激素和生长激素的协调配合开始消失，使生长减速。同时，高水平的性激素加速骨成熟，使骨骺（骨的生长区）开始融合，当骨骺和骨干完全融合后则生长停止。女孩一般在１８岁时几乎停止生长，而男孩则可迟２年左右。女孩初潮后平均可再长５厘米，男孩变声后可再长５～１０厘米。所以在青春期女孩平均可长２５厘米，男孩长３０厘米。但是这只是个平均数，除了受遗传和疾病因素影响外，环境因素如生活习惯、营养等均可对青春期生长速度和持续高速生长时间产生影响而使最终身高改变。几点忠告和建议一、父母的责任河蟹*期的身高４５％至５０％在２岁时长就，２岁后至青春期长３２～４０％，青春期长１５～１８％。青春期开始时的正常基础身高有赖于父母对孩子自幼的观察，发现不正常生长趋势要及时纠正。二、充足的睡眠生长激素在入睡后分泌的量显著高于醒来时，而青春早期及中期的前阶段，性激素分泌也以夜间分泌为主，所以充足的睡眠有助青春期高速生长。三、运动可促进生长运动能刺激生长激素的分泌。众多研究观察发现少年的身高与运动量有关，少运动者的生长速度低。笔者对性早熟患儿观察发现，运动可显著增加其生长速度（即使在初潮出现后亦然），同时能增加身高突增的持续时间，这对正常发育者也同样适合。四、饮食平衡不盲目节食也不放纵饮食，消瘦和肥胖均有碍生长。女孩常为了苗条而盲目节食，学生不吃早餐或少吃，均可引起营养不良，摄入不足使体细胞蛋白质自身消耗。蛋白质是人体重要的构成物质，不足时生长减速甚至停止。营养不良还通过对内分泌的影响干扰生长，包括使肝合成的生长素介质减少，此介质是生长激素赖以发挥增高作用的基矗此外，营养不良时经大脑对甲状腺素分泌调节产生影响，使甲状腺素分泌减少，使生长减速。反之，放纵饮食引起肥胖也可使月经初潮提前而使生长减速提早到来而影响最终身高。五、不抽烟及饮酒烟和酒可通过对中枢神经系统的影响而干扰内分泌激素的正常平衡调节，影响生长。

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包涵体肌炎的研究进展 - 医药/保健 - 百科全书 - 价值中国

作者:吃货呐冒个泡

包涵体肌炎的研究进展 散发性包涵体肌炎(sIBM)是一种好发于老年人的慢性进行性骨骼肌炎性疾病。目前国内仅有个别病例报告,对该病还缺乏足够认识。sIBM的发病率尚缺乏流行病学资料,种族易感性也不明确。80%的患者发病年龄超过50岁。男女比例约为3:1。多数患者起病隐匿,进展缓慢,病程通常在6个月以上。发病机制该病发病机制尚未明确,目前关注较多的是细胞变性及免疫炎症反应,主要依据病理学改变出现炎细胞浸润肌内衣及肌纤维变性。肌肉活检发现破碎红边纤维(RRF),线粒体基因缺失提示线粒体功能异常,以及病毒感染均被认为可能与该病有关。临床表现 sIBM主要表现为:进行性四肢无力,以屈指、屈腕及伸膝肌力减弱最显著。肌无力累及四肢近端和远端肌肉,常为非对称性分布,70%的患者以股四头肌受累最常见,10%的患者出现上肢远端无力。40%~80%的患者因口咽部横纹肌及食道肌肉受损出现吞咽困难。少数患者出现面肌无力,个别患者会出现亚急性呼吸衰竭。实验室检查:多数患者的血清肌酸肌酶水平正常或轻度升高,一般不超过正常值上限的12倍。肌电图主要呈肌源性损害,但约1/3的患者出现周围神经传导速度下降以及波幅改变。肌活检是目前确诊sIBM的主要方法。病理学特点 sIBM病理学改变主要有:①T淋巴细胞和单核细胞浸润肌内衣;②肌纤维内出现异常结构和蛋白,镶边空泡(RV)是sIBM的病理学特点之一,在空泡内常可见嗜酸性胞浆体和类淀粉物质;③电镜检查发现管状细丝包涵体是本病重要的病理学特征。部分患者的骨骼肌可以出现RRF和细胞色素C氧化酶阴性肌纤维以及肌病样改变或神经源性改变。诊断与治疗 sIBM的诊断主要依靠肌肉活检。在形态学诊断困难时,蛋白组学检查有助于诊断,蛋白电泳显示,sIBM患者载脂蛋白A-Ⅰ、β淀粉样物质前体蛋白、甲状腺素结合前白蛋白、超氧化物歧化酶等16种蛋白高表达,6种与肌纤维收缩相关的蛋白表达降低。免疫抑制剂治疗无效是sIBM区别于其他炎性肌病的临床特征之一。个别患者对免疫球蛋白治疗有效,因此,在缺乏有效治疗方法的情况下,可以用免疫抑制剂或免疫调节剂进行试验性治疗。相信随着认识的深入及检查方法的改进,对该病的诊断会日趋完善,随着对细胞变性和基因缺陷与该病关系的深入研究,其相应治疗也将逐渐被列入研究范围。北京大学第一医院总结了我国关于包涵体肌炎的报道并总结该院sIBM病例,通过对确诊的7例患者进行分析发现,我国sIBM患者的发病年龄与国外报道的相似,多在50岁后,平均65岁,男性居多。肌无力以股四头肌受累为主,可对称或不对称发病,伴随肌酸激酶轻度升高。肌肉活检发现炎细胞浸润、镶边空泡、电镜检查有管状细丝包涵体以及类淀粉蛋白,个别患者可出现RRF及细胞色素C氧化酶阴性肌纤维,提示存在线粒体功能异常编辑/发表时间：2006-09-25 14:45 转载自：包涵体肌炎的研究进展 - 医药/保健 - 百科全书 - 价值中国网

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